片頭痛の原因を新たに理解することで新たな薬剤標的が明らかになる

私たちは片頭痛治療の新たな波の先端にいるのかもしれません。痛みを伴う症状を治療するために長らく無視されてきた神経経路を再検討することで、有望な結果が得られました。世界中で 10 億人以上が罹患している片頭痛の背後にあるさまざまなメカニズムを理解することで、現在の治療法が効かないこの症状に苦しむ 3 人に 1 人を軽減できる可能性があります。

過去数十年にわたる薬物治験の失敗により、多くの人がこの経路は片頭痛の予防と治療の探求には無関係であるとして無視してきました。しかし現在、プラセボ対照研究では時期尚早ではないかと疑問を抱く人もいる。

デンマークのコペンハーゲン大学のメサウド・アシナ氏らは、サブスタンスPと呼ばれる化学メッセンジャー、つまり神経ペプチドを研究した。これは三叉神経から放出され、数十年にわたって片頭痛に関与していると考えられてきた。サブスタンス P は、血管を拡張して髄膜 (脳を取り囲む薄い膜) を腫れさせ、神経系の活動を変化させて痛みの信号を増強することによって痛みを生じます。

昨年、研究者らは、サブスタンス P 感染が片頭痛のない人の 71 パーセントに頭痛を引き起こし、さらにこの症状に関連する浅側頭動脈の拡張を引き起こしていることを示しました。さて、片頭痛患者にそれを投与したところ、同じ規模の効果が見られ、これはサブスタンス P の関与を裏付けるものである。

これは、サブスタンス P を標的とすることがプラセボよりも効果がないことが 5 つの実験薬によって示された後、1990 年代後半に片頭痛の標的分子として放棄された後のことです。

芦名氏のチームは、これらの失敗がサブスタンスPの受容体の1つであるニューロキニン-1受容体（NK1-R）にのみ作用する薬剤によるものではないかと考えた。現在、炎症を引き起こす 2 番目の受容体セットである MRGPRX2 受容体に結合し、感覚ニューロンに直接作用して痛みの信号を促進することが知られています。

片頭痛における三叉神経の役割を解明したハーバード大学のマイケル・モスコウィッツ氏は、「NK1受容体を標的とした薬の治験が失敗した後、その失敗を説明するための真剣な試みは行われなかった」と語る。 「彼らはおそらく、最も広範なサブスタンス P の影響をブロックすることを見逃していたのでしょう。新しい知識には新たな治療の可能性が伴い、新規および既存の知識に基づいて、サブスタンス P を対象とした戦略を再検討するのは時宜を得た賢明であるように思われます。」

分子を直接ブロックするモノクローナル抗体を生成できるようになったことで、これははるかに簡単になるはずです。これらは、当社の最も強力な片頭痛治療の標的であるカルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) に対して作用することがすでに証明されており、3 番目の片頭痛関連神経ペプチドである下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド (PACAP) が研究中です。

今月初め、デンマークの製薬会社ルンドベックは、ボクネバートと呼ばれる抗PACAPモノクローナル抗体のランダム化対照試験の初期結果を発表した。データは含まれていない発表によると、ボクンバート抽出物はプラセボと比較して毎月の片頭痛日数を大幅に短縮した。 「もちろん、確かなデータがある限り、それは良いニュースです」と、片頭痛におけるPACAPとサブスタンスPの役割の発見に携わったスウェーデンのルンド大学のラース・エドビンソンは言う。ルンドベック氏は、今後のカンファレンスで完全なデータを共有する予定だと述べた。

片頭痛の原因に焦点を当てることで、CGRP 阻害剤への依存を減らすことができるかもしれません。 2018年に最初のCGRP阻害剤が米国で承認されて以来、これらの治療法は片頭痛の管理方法に革命をもたらし、1か月あたりの片頭痛日数が半減し、残りの発作の期間が短縮されました。しかし、最大 40% の人には効果がありません。

1990年代にエドウィンソンとともに片頭痛におけるCGRPの役割を発見した、ロンドンのキングス・カレッジ病院のピーター・ゴーズビー氏は、「CGRP薬は一部の人には非常によく効くが、すべての人に効くわけではない」と話す。 「現在の治療法では十分な治療を受けられない何百万人もの人々に利益をもたらす次の手段を見つけることは、依然として大きな課題です。」

私たちは現在、これらの問題のあるペプチドをブロックすることによる現実世界への影響についてのさらなる証拠を待っています。 「サブスタンス P、CGRP、PACAP はすべて髄膜血管壁とそれぞれの受容体システムに作用しますが、その作用の仕方は異なるため、我々は楽観的になるべきです」とモスコヴィッツ氏は言う。彼らは、複数の経路を組み合わせてブロックすることが、無反応者の数を減らす鍵となる可能性があることを示唆しています。

しかし、サブスタンス P および PACAP を標的とする薬剤は、三叉神経内ではるかに多量に放出される CGRP を阻害する薬剤ほど大きな効果を持たない可能性があります。 “私はそうは思わない [these targets] CGRP に代わるものです」とエドビンソン氏は言います。「それらはアイスクリームの上にふりかけられるスプリンクルのようなものだと思います。」